Covid-19, hydroxychloroquine et prescription hors AMM

Auteur(s)
Isabelle Lucas-Baloup
Contenu

« Moi si j’attrape le virus j’veux le traitement du professeur marseillais, pas vous Maître ? ». Voilà comment, en achetant dimanche matin mon poisson pour la semaine, j’ai pris conscience que les controverses scientifiques n’agitent plus seulement la communauté médicale dans les revues à comité de lecture et les congrès spécialisés des sociétés savantes. Là où avant le débat portait sur l’intérêt d’écailler la daurade, aujourd’hui on prend position, c’est nouveau, sur la qualité des prescriptions d’une sommité internationale en microbiologie ; chacun y va de son commentaire et se positionne radicalement.

   Mine de rien, on passerait de l’evidence based medecine à la prescription populaire. Le Président de la République se déplace lui-même pour rencontrer in situ le Professeur Raoult. Les réseaux sociaux non confinés, qui ont remplacé le café du commerce fermé pour état d’urgence sanitaire, s’enflamment, le vocabulaire aussi, comme souvent dans une caricature binaire : « remède miracle » ou « fake news ». Les journalistes opposent dans des « éditions spéciales » l’expérience sur le terrain en région PACA incarnée par un savant échevelé et atypique qui caractérise brutalement le droit de chacun à choisir son traitement, à l’élégance de la mise en œuvre maîtrisée d’essais randomisés en double aveugle versus placebo au CHU d’Angers et à l’AP-HP, donc au nord de la Loire, où on pratique des études qui prennent du temps, dans le respect immarcescible des recommandations et contraintes réglementaires. Bref, une fois de plus la France « en guerre » est coupée en deux.

Au cœur de cette polémique singulière, il peut être utile au médecin de ville d’apprécier juridiquement s’il peut ou s’il doit, ou pas, prescrire un traitement médical précoce du covid-19 associant hydroxychloroquine et azithromicyne, ou l’association lopinavir/ritonavir en l’état des publications légales, réglementaires et médico-scientifiques.

Liberté de prescription du médecin :

La liberté de prescription est consacrée par tous les codes de déontologie (« logos » discours et « déontos » ce qu’il faut faire) médicale depuis 1947. L’article 8 du dernier d’entre eux (décret n° 2004-802 du 29 juillet 2004) prévoyait : « Dans les limites fixées par la loi, le médecin est libre de ses prescriptions qui seront celles qu’il estime les plus appropriées en la circonstance. ». Le principe demeure sous l’article R. 4127-8 du code de la santé publique, mais un peu modifié puisqu’il est ajouté parmi les limites, après la loi : « et compte tenu des données acquises de la science », un concept que la jurisprudence doit définir au regard du droit des patients à recevoir des soins « les plus appropriés et de bénéficier des thérapeutiques dont l’efficacité est reconnue et qui garantissent la meilleure sécurité sanitaire au regard des connaissances médicales avérées » comme il est écrit à l’article L.1110-5 du même code depuis la Loi Kouchner (2002). Mais revenons à la liberté de prescription : l’article L.162-2 du code de la sécurité sociale rappelle qu’elle relève des principes déontologiques « fondamentaux », au même titre que le libre choix du médecin par le malade, le secret professionnel, le paiement direct des honoraires par le malade et la liberté d’installation du médecin.

Comme la France est le pays des Libertés, affirmées par les parlementaires mais très vite encadrées par les ministères, sont apparues rapidement « les restrictions au principe de la liberté de prescription, dans l’intérêt de la santé publique », par voie de décrets dans une démarche vivement contestée par la communauté médicale que le Conseil d’Etat a néanmoins validée dans un arrêt Syndicat des médecins d’Aix du 16 février 1996.

La liberté de prescription a ainsi été écartée notamment pour les médicaments soumis à la réglementation des substances vénéneuses, puis pour les médicaments soumis à prescription restreinte.

Aucun texte n’interdisait purement et simplement à un médecin de prescrire un médicament en dehors du champ de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par l’AFSSAPS, devenue l’ANSM, dans les conditions des article L. 5121-8 et R. 5142-20 à -29 du code de la santé publique, prévoyant aussi des autorisations temporaires d’utilisation délivrées par l’Agence, pour effectuer des prescriptions hors AMM - ATU dites « de cohorte » ou de « pré-AMM » - lorsque le laboratoire invoquait des résultats d’essais thérapeutiques laissant présumer fortement l’efficacité et la sécurité du médicament. Des ATU dites « nominatives » permettaient par ailleurs aux médecins d’obtenir à leur demande une autorisation pour des malades nommément désignés et de prescrire un médicament sans AMM en cas de maladie grave ou rare lorsqu’il n’existait pas de traitement approprié, mais « sous la responsabilité du médecin traitant » (article L. 5121-12, CSP). Une procédure particulière était également prévue pour utiliser des médicaments en cours d’essais cliniques dans le cadre de la recherche biomédicale (décret n° 90-872 du 27 septembre 1990). Mais ces procédures d’ATU ne sont pas applicables à des médicaments ayant déjà reçu une AMM dans une ou d’autres indication(s).

C’est dans ce contexte légal et réglementaire que les médecins ont développé des prescriptions en dehors des AMM, en exposant leur responsabilité civile, pénale et disciplinaire dès que le traitement s’avère discutable à l’égard du patient, soit qu’il lui ait été proposé comme salutaire ou sans danger un remède ou un procédé insuffisamment éprouvé (article R. 4127-39 CSP) en lui faisant alors courir un risque injustifié (article R. 4127-40), soit qu’il ait été prescrit en dehors des fameuses « données acquises » de la science (article R. 4127-32). Jusqu’en 2011, la prescription hors AMM relevait de la liberté de prescription et n’était pas expressément autorisée sans être pour autant interdite.

Plusieurs lois ont successivement modifié le régime des prescriptions hors AMM : la loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé, intervenue dans le contexte de l’affaire du Médiator, a d’abord développé des charges opposables aux laboratoires qui doivent contribuer au bon usage des médicaments qu’ils commercialisent en veillant à ce qu’ils soient prescrits conformément à leur autorisation (AMM, ATU, AIP, enregistrement ou RTU), en prenant toutes les mesures d’information vis-à-vis des prescripteurs et en informant l’ANSM lorsqu’ils constatent des prescriptions non conformes au bon usage de leurs spécialités.

Aujourd’hui, après notamment l’entrée en vigueur de l’article 65 de la loi n° 2019-1446 du 24 décembre 2019 de financement de la sécurité sociale, le médecin doit observer, pour prescrire à un patient un médicament hors AMM, l’article L. 5121-12-1 du code de la santé publique rédigé dans les termes ci-après :

« I.- Une spécialité pharmaceutique peut faire l’objet d’une prescription non conforme à son autorisation de mise sur le marché en l’absence de spécialité de même principe actif, de même dosage et de même forme pharmaceutique disposant d’une autorisation de mise sur le marché ou d’une autorisation temporaire d’utilisation dans l’indication ou les conditions d’utilisation considérées, sous réserve qu’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) établie par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé sécurise l’utilisation de cette spécialité dans cette indication ou ces conditions d’utilisation. Lorsqu’une telle recommandation temporaire d’utilisation a été établie, la spécialité peut faire l’objet d’une prescription dans l’indication ou les conditions d’utilisation correspondantes dès lors que le prescripteur juge qu’elle répond aux besoins du patient. La circonstance qu’il existe par ailleurs une spécialité ayant fait l’objet, dans cette même indication, d’une autorisation de mise sur le marché, dès lors qu’elle ne répondrait pas aux besoins du patient, ne fait pas obstacle à une telle prescription.

   En l’absence de recommandation temporaire d’utilisation dans l’indication ou les conditions d’utilisation considérées, une spécialité pharmaceutique ne peut faire l’objet d’une prescription non conforme à son autorisation de mise sur le marché qu’en l’absence d’alternative médicamenteuse appropriée disposant d’une autorisation de mise sur le marché ou d’une autorisation temporaire d’utilisation et sous réserve que le prescripteur juge indispensable, au regard des données acquises de la science, le recours à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l’état clinique de son patient. 

« II.- Les recommandations temporaires d’utilisation mentionnées au I sont établies pour une durée maximale de trois ans, renouvelable. Elles sont mises à la disposition des prescripteurs par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ou par l’entreprise qui assure l’exploitation de la spécialité concernée.

« III.- Le prescripteur informe le patient que la prescription de la spécialité pharmaceutique n’est pas conforme à son autorisation de mise sur le marché, le cas échéant, de l’existence d’une recommandation temporaire d’utilisation, des risques  encourus et des contraintes et des bénéfices susceptibles d’être apportés par le médicament et porte sur l’ordonnance la mention : « Prescription hors autorisation de mise sur le marché » ou, le cas échéant, « Prescription sous recommandation temporaire d’utilisation ».

   Il informe le patient sur les conditions de prise en charge, par l’assurance maladie, de la spécialité pharmaceutique prescrite dans l’indication ou les conditions d’utilisation considérées.

   Il motive sa prescription dans le dossier médical du patient, sauf lorsqu’il existe une autre spécialité comparable disposant d’une autorisation de mise sur le marché ou lorsqu’il existe suffisamment de recul sur les conditions d’utilisation de cette spécialité dans cette indication.

« IV.- Les recommandations temporaires d’utilisation mentionnées au I sont établies après information du titulaire de l’autorisation sur le marché. 

   Les recommandations temporaires d’utilisation sont élaborées dans des conditions fixées par décret en Conseil d’Etat. Concernant les maladies rares, l’Agence visée à l’article L. 5311-1 élabore les recommandations temporaires d’utilisation en s’appuyant notamment sur les travaux des professionnels de santé prenant en charge ces pathologies et, le cas échéant, les résultats des essais thérapeutiques et les protocoles nationaux de diagnostics et de soins.

   Ces recommandations sont assorties d’un protocole de suivi des patients, qui précise les conditions de recueil des informations concernant l’efficacité, les effets indésirables et les conditions réelles d’utilisation de la spécialité par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ou l’entreprise qui l’exploite. Le protocole peut comporter l’engagement, par le titulaire de l’autorisation, de déposer dans un délai déterminé une demande de modification de cette autorisation. Il peut être dérogé à l’obligation d’un protocole de suivi des patients prévue au présent alinéa lorsqu’il existe une autre spécialité comparable disposant d’une autorisation de mise sur le marché ou lorsqu’il existe suffisamment de recul sur les conditions d’utilisation de cette spécialité dans cette indication.

« V.- Le ministre chargé de la santé ou le ministre chargé de la sécurité sociale peut saisir l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé d’une demande d’élaboration d’une recommandation temporaire d’utilisation. »

 

Schématiquement, on peut résumer ainsi les conditions de prescription hors AMM :

Principe :  La prescription d’une spécialité pharmaceutique doit être conforme à son AMM ou ATU.

Dérogations : La prescription non conforme à l’AMM est possible :

1er cas : RTU publiée par l’ANSM dans l’indication :

  • en l’absence de spécialité (disposant d’une AMM ou ATU dans l’indication ou les conditions d’utilisation considérées)
    • de même principe actif,
    • de même dosage,
    • et de même forme pharmaceutique,
  • et si le prescripteur juge indispensable le recours à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l’état clinique et son patient.

 

2ème cas : pas de RTU publiée par l’ANSM dans l’indication :

  • en l’absence d’alternative médicamenteuse appropriée,
  • il faut que le prescripteur juge indispensable, au regard des données acquises de la science, le recours à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l’état clinique et son patient.

En l’absence de RTU, le prescripteur supporte donc la charge de la preuve des données acquises de la science qui l’ont conduit à juger « indispensable » cette prescription dans l’intérêt du patient.

 

Les recommandations temporaires d’utilisation (RTU) :

L’article R. 5121-76-1 du code de la santé publique prévoit que les RTU sont élaborées par l’ANSM lorsque deux conditions sont réunies :

  • l’existence d’un besoin thérapeutique dans l’indication concernée,
  • et un rapport bénéfice/risque du médicament présumé favorable.

Les RTU, très peu nombreuses, sont publiées sur le site de l’ANSM, qui ne mentionne l’existence d’aucune à la date de rédaction de cette note (14 avril 2020) pour le traitement du covid-19.

 

Prescription de l’hydroxychloroquine (Plaquenil)

et de l’association lopinavir/ritonavir (Karetra) :

Le Parlement, par la loi n° 2020-290 du 23 mars 2020 dite d’urgence pour faire face à l’épidémie de covid-19 a ajouté au code de la santé publique un chapitre « Etat d’urgence sanitaire » puis a déclaré l’état d’urgence sanitaire pour faire face à l’épidémie de covid-19 pour une durée de deux mois (article 4).

Trois décrets n° 2020-293 du 23 mars, n° 2020-314 du 25 mars et n° 2020-337 du 26 mars 2020 sont intervenus, au visa de cette loi, pour aboutir à une version consolidée de l’article 12-2 du premier d’entre eux ainsi rédigée :

« Par dérogation à l'article L. 5121-8 du code de la santé publique, l'hydroxychloroquine et l'association lopinavir/ritonavir peuvent être prescrits, dispensés et administrés sous la responsabilité d'un médecin aux patients atteints par le covid-19, dans les établissements de santé qui les prennent en charge, ainsi que, pour la poursuite de leur traitement si leur état le permet et sur autorisation du prescripteur initial, à domicile. Ces prescriptions interviennent, après décision collégiale, dans le respect des recommandations du Haut conseil de la santé publique et, en particulier, de l'indication pour les patients atteints de pneumonie oxygéno-requérante ou d'une défaillance d'organe.

Les médicaments mentionnés au premier alinéa sont fournis, achetés, utilisés et pris en charge par les établissements de santé conformément à l'article L. 5123-2 du code de la santé publique.

Ils sont vendus au public et au détail par les pharmacies à usage intérieur autorisées et pris en charge conformément aux dispositions du deuxième alinéa de l'article L. 162-17 du code de la sécurité sociale. Le cas échéant, ces dispensations donnent lieu à remboursement ou prise en charge dans ce cadre sans participation de l'assuré en application des dispositions de l'article R. 160-8 du même code. L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé est chargée, pour ces médicaments, d'élaborer un protocole d'utilisation thérapeutique à l'attention des professionnels de santé et d'établir les modalités d'une information adaptée à l'attention des patients.

Le recueil d'informations concernant les effets indésirables et leur transmission au centre régional de pharmacovigilance territorialement compétent sont assurés par le professionnel de santé prenant en charge le patient dans le cadre des dispositions réglementaires en vigueur pour les médicaments bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché.

La spécialité pharmaceutique PLAQUENIL©, dans le respect des indications de son autorisation de mise sur le marché, et les préparations à base d'hydroxychloroquine ne peuvent être dispensées par les pharmacies d'officine que dans le cadre d'une prescription initiale émanant exclusivement de spécialistes en rhumatologie, médecine interne, dermatologie, néphrologie, neurologie ou pédiatrie ou dans le cadre d'un renouvellement de prescription émanant de tout médecin. […] »

 

Disponibles uniquement sur prescription médicale :

  • l’hydroxychloroquine (commercialisée depuis 60 ans en France sous le nom de Plaquenil, laboratoire Sanofi Aventis) est indiquée, dans le cadre de son AMM, dans le traitement de certaines maladies articulaires d’origine inflammatoire, telles que la polyarthrite rhumatoïde, du lupus et en prévention des lucites (allergies au soleil). Elle est différente de la Nivaquine (à base de chloroquine, laboratoire Sanofi Aventis) indiquée dans le traitement et la prévention du paludisme, dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de certaines formes du lupus et des lucites ;
  • l’association fixe lopinavir/ritonavir (disponible en spécialité de référence Kaletra du laboratoire Abbvie et son générique Mylan) est indiquée, dans le cadre de son AMM, dans le traitement de l’infection à VIH-1, chez l’adulte et le jeune enfant dans le cadre de multithérapies antirétrovirales.

 

L’article 12.2 susvisé du décret du 23 mars 2020, dans sa version consolidée, vise pour ces médicaments prescrits pour soigner les patients covid-19 un protocole d'utilisation thérapeutique à l'attention des professionnels de santé établi par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

Deux protocoles d’utilisation thérapeutique ont donc été publiés par l’ANSM le 30 mars 2020, disponibles sur le site de l’Agence (www.ansm.sante.fr), le premier concernant « hydroxychloroquine et infection par le coronavirus SARS-CoV-2 (maladie covid-19) », le second « lopinavir/ritonavir et infection par le coronavirus SARS-CoV-2 (maladie covid-19) ».

Le Haut Conseil de la Santé Publique a communiqué son avis le 23 mars 2020 (disponible sur le site www.hcsp.fr). En ce qui concerne l’étude menée au sein de l’institut hospitalo-universitaire de Marseille (Pr Raoult), il souligne qu’il s’agit d’une étude observationnelle sur 26 patients hospitalisés pour covid-19 et que « ses résultats doivent être considérés avec prudence en raison du faible effectif de l’étude, incluant en partie des patients asymptomatiques, de l’absence de bras témoin, du critère de jugement uniquement virologique (pas de données cliniques). Ils ne permettent pas de conclure à l’efficacité clinique de l’hydroxychloroquine ou de l’association hydroxychloroquine + azithromycine, mais demandent à être confirmés (ou infirmés) ». Ces faiblesses justifient, en raison du « très faible niveau de preuve de l’étude », la poursuite de la recherche clinique.

   Le Conseil d’Etat a statué, après la publication du décret du 23 mars 2020, en référé, sur une demande d’injonction au Gouvernement de saisir sans délai l’ANSM en vue de l’élaboration d’une recommandation temporaire d’utilisation destinée à permettre la prescription, y compris sans admission à l’hôpital autrement, le cas échéant, qu’en ambulatoire, de la spécialité Plaquenil aux patients manifestant des symptômes d’atteinte par le covid-19 sans attendre le développement d’une détresse respiratoire.

   Par une ordonnance de référé du 28 mars 2020 (n° 439765), le Conseil d’Etat a jugé « qu’il résulte de l’instruction que les études à ce jour disponibles souffrent d’insuffisances méthodologiques.  En particulier, l’étude observationnelle menée à l’institut hospitalo-universitaire de Marseille, qui a permis de constater une diminution ou une disparition de la charge virale pour 13 patients après six jours de traitement, portait sur 26 patients, dont 6 n’ont pas été analysés – 3 ayant été admis en réanimation, un étant décédé et 2 ayant arrêté le traitement dont un en raison d’effets indésirables – et ne comportait pas de groupe témoin comparable. L’existence d’une différence significative n’a pas été confirmée par les résultats, très récemment diffusés, d’une autre étude, réalisée en Chine du 6 au 25 février 2020 et portant sur 30 patients hospitalisés présentant une forme modérée de la maladie, qui relève que 13 des 15 patients auxquels était administré de l’hydroxychloroquine avaient une charge virale négative au 7ème jour, pour 14 des 15 patients du groupe témoin. En outre, ces études ne permettent pas de conclure à l’efficacité clinique de l’hydroxychloroquine. Or, l’essai clinique européen « Discovery », dont les premiers résultats seront connus dans une dizaine de jours et qui doit inclure, ainsi que l’a indiqué à l’audience le représentant du ministre des solidarités et de la santé, des patients pour lesquels le traitement est initié suffisamment tôt pour apprécier l’incidence de la molécule sur l’évolution de la maladie, permettra de recueillir des résultats plus significatifs. […]. »

Le Conseil d’Etat conclut : « Par les décrets des 25 et 26 mars 2020, le Premier ministre a permis la prescription de l’hydroxychloroquine aux patients atteints de covid-19 pris en charge dans un établissement de santé, sous la responsabilité du médecin prescripteur et dans le respect des recommandations du Haut Conseil de la Santé Publique, notamment quant au développement de la pathologie. Il a en revanche limité l’usage de la spécialité pharmaceutique en médecine de ville, en interdisant sa dispensation en pharmacie d’officine en dehors des indications de son autorisation de mise sur le marché. De telles mesures, entrant dans le champ des dispositions de l’article L. 3131-5 du code de la santé publique et conformes aux préconisations du Haut Conseil de Santé Publique, à défaut de « données acquises de la science » à ce jour, sont susceptibles d’évolution dans des délais très rapides, conformément aux déclarations du ministre des solidarités et de la santé, au vu des premiers résultats de l’essai clinique européen. Dans ces conditions, le choix de ces mesures ne peut être regardé, en l’état de l’instruction, comme portant une atteinte grave et manifestement illégale au droit au respect de la vie et au droit de recevoir, sous réserve de son consentement libre et éclairé, les traitements et les soins appropriés à son état de santé, tels qu’appréciés par le médecin. […] Il résulte de tout ce qui précède que les conclusions des requérants tendant à ce que le juge des référés, sur le fondement de l’article L. 521-2 du code de justice administrative, ordonne la suspension de l’exécution de l’article 12-2 du décret du 23 mars 2020, enjoigne au ministre chargé de la santé de saisir l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé d’une demande d’élaboration à très bref délai d’une recommandation temporaire d’utilisation destinée à sécuriser l’usage du Plaquenil en dehors des indications de son autorisation de mise sur le marché et enjoigne au gouvernement de prendre les mesures nécessaires à la production et à la constitution de stocks d’hydroxychloroquine et d’azithromycine doivent être rejetées.»

Dès lors, à la date du 14 avril 2020 de rédaction de la présente note, les textes habituels, rappelés supra, qui gouvernent en France la prescription des médicaments et la faculté pour le médecin, en vertu de sa liberté de prescription encadrée mais réelle, de sortir du cadre stricto sensu de l’AMM, même en l’absence de RTU (recommandation temporaire d’utilisation), sont écartés grâce à la capacité conférée au gouvernement par la loi ayant déclaré l’état d’urgence sanitaire. Les dispositions nouvelles imposées par voie de décrets, réglementent la prescription de l’hydroxychloroquine (Plaquenil) et l’association lopinavir/ritonavir (Karetra) sans viser expressément les textes relatifs aux :

  • médicaments réservés à l’usage hospitalier (articles R. 5121-82 et suiv. du CSP),
  • médicaments à prescription hospitalière (articles R. 5121-84 et suiv. du CSP),
  • médicaments à prescription initiale hospitalière (articles R. 5121-87 et suiv. du CSP),
  • médicaments à prescription réservée à certains médecins spécialistes (articles R. 5121-90 et suiv. du CSP),
  • médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement (articles R. 5121-93 et suiv. du CSP),

mais l’article 12-2 sus-commenté produit les effets d’un tel classement…

   Le Conseil d’Etat, statuant au contentieux, vient donc de juger que le critère des « données acquises de la science » fait défaut à ce jour. Or, en l’absence de RTU, le prescripteur a la charge de la preuve des données acquises de la science qui l’ont conduit à juger « indispensable » cette prescription.

  Il faut donc convenir que le médecin de ville qui prescrit aujourd’hui du Plaquenil et/ou du Kaletra pour le traitement du covid-19 en dehors du cadre réglementaire qui vient d’être décrit s’expose dangereusement à la mise en cause de sa responsabilité professionnelle (civile, pénale et disciplinaire). Le débat juridique pour ceux qui ce faisant invoquent « l’intérêt supérieur du patient » n’est pas gagné, dès lors que le paternalisme éclairé en vertu duquel un patient demandait à son médecin « prescrivez pour moi comme vous le feriez pour votre propre mère » est écarté clairement par une conception du devoir de précaution élargie bien au-delà du primum non nocere.

   Mais j’ai bien évidemment épargné à mon poissonnier tous ces détails sordides et, un peu, angoissants, il s’agit de mesures provisoires, n’est-pas ?  

Source
Gynéco-Online